Tipos de tratamiento hormonal con testosterona

Traducido de Medical Therapy and Health Maintenance for Transgender Men: A Guide For Health Care Providers. Editado para añadir información sobre los tipos de testosterona disponibles en España.



Tipos de tratamiento

Inyectable

Las formulaciones de fármacos “depot” (de depósito) se crean mezclando una sustancia con algo que ralentiza su liberación y prolonga la acción del fármaco. Los dos ésteres de testosterona comúnmente inyectados en EE.UU. son el cipionato de testosterona (Depo-Testosterone®) y enantato de testosterona (Delatestryl®), que son casi intercambiables terapéuticamente. El enantato se dice que es ligeramente mejor con respecto a la liberación constante de testosterona, pero esto es probablemente de mayor interés para culturistas que abusan los fármacos a dosis mayores (250-1000 mg/semana) que las dosis de reemplazo utilizadas por hombres transgénero (50-150 mg/semana). Las dos formulaciones son mezcladas con diferentes aceites, así que algunos pacientes pueden tolerar una formulación mejor que la otra. El enantato cuesta más que el cipionato y es típicamente más prescrito para hombres con hipogonadismo en EE.UU. El cipionato es más popular en EE.UU que en ningún sitio (especialmente entre culturistas) y cuesta aproximadamente 100-125$ por un vial de 10 cc (2000 mg). Dependiendo de la dosis un vial puede durar entre 3-10 meses, haciendo el cipionato la opción más barata en general. Al ser de coste relativamente bajo, el cipionato es frecuentemente preferido por los hombres transexuales que tienen que tienen que pagar ellos mismos por la atención médica. Otras formulaciones parenterales existen, pero son más difíciles de obtener en EE.UU. Por ejemplo, Sustanon® es una formulación que mezcla testosteronas de acción más corta y más larga, lo cual da niveles de liberación de testosterona más continuos, con inyecciones requeridas sólo cada tres semanas. Una nueva formulación comercializada de testosterona, Nebido® [Reandron®] (undecanoato de testosterona en aceite) proporciona una liberación de testosterona significativamente mejorada con mucha menos variación fuera del rango eugonadal y con inyecciones requeridas sólo cuatro veces al año1. Sin embargo, cada dosis cuatrimestral requiere una inyección de 4 ml, lo cual puede requerir múltiples inyecciones simultáneas [en realidad se recomienda aplicar la dosis en una sola inyección en el glúteo]. Además, Nebido® es considerablemente más caro y actualmente no disponible en EE.UU. [ya si está disponible, comercializado como Aveed®].

Con el cipionato y enantato, el máximo de los niveles se consigue en 2-5 días tras la inyección, y el retorno a los niveles base después de 10-14 días2. Los efectos adversos de la testosterona inyectada están frecuentemente asociados con los altos niveles máximos en los primeros días tras una inyección. Además, con los ésteres de testosterona inyectados cada dos o tres semanas, los niveles de testosterona pueden estar fuera del rango eugonadal entre el 45-55% del tiempo. Estos cambios considerales en los niveles séricos pueden resultar en fluctuaciones desagreadables de estado de ánimo, energía, y función sexual3. Algunos efectos adversos pueden mejorarse utilizando un intervalo de dosis menor (cada semana o cada diez días, en lugar de dos veces al mes)4. 100 mg a la semana dan menores niveles máximos y mínimos que 200 mg inyectados cada dos semanas, a la vez que mantienen la misma dosis total de andrógenos. Este beneficio debe ser comparado por el paciente y profesional con los riesgos y la inconveniencia de duplicar el número de inyecciones.

La testosterona inyectada se empieza en un rango de dosis (25-135 mg/semana dependiendo del paciente y médico) y se aumenta basándose en los efectos clínicos y niveles mínimos5,6. Si se utilizan dosis menores inicialmente, el ajuste debería probablemente considerarse más frecuentemente. Después de varios ciclos, se busca que los niveles mínimos estén alrededor del rango medio normal eugonadal para hombres de 500 ng/dl. (El rango normal para un hombre biológico es 290-900 ng/dl). Sin embargo, el objetivo de la terapia son efectos clínicos, no unos niveles específicos de laboratorio. Si un hombre transgénero consigue el cese de la menstruación y una masculinización satisfatoria con niveles séricos relativamente bajos, un ajuste aumentando la dosis para alcanzar 500 ng/dl o más no está justificado.
Con cualquier terapia parenteral autoadministrada es esencial una técnica apropiada. Es imperativo para el profesional enseñar esta técnica, u organizar instrucción del paciente, para evitar complicaciones prevenibles como infecciones, lesiones nerviosas, dolor, e inyecciones intravenosas accidentales. Las localizaciones preferidas son el músculo dorsogluteal, ventrogluteal, o músculo vasto lateral, ya que acomodan fácilmente inyecciones de 1-4 ml. Se debe enserñar a los pacientes el método z-track o el método de la burbuja de aire para disminuir filtraciones. Hay algo de evidencia de que el método de la burbuja de aire podría ser superior7. Adicionalmente, si los pacientes se están autoinyectando, el método de la burbuja de aire puede ser más fácil de realizar. Existen varias páginas web excelentes con información instructiva para hombres transgénero sobre las autoinyecciones. Sin embargo, esto debería ser complementario a la instrucción y preferentemente observación inicial directa para asegurar que los pacientes están utilizando una técnica adecuada (http://www.forge-forward.org/handouts/injection.pdf). Los profesionales deben también evaluar cómo se están deshaciendo los pacientes de las agujas. Las leyes locales y estatales sobre la eliminación de material punzante/cortante varían. En caso de duda, los departamentos de obras públicas o saneamiento pueden ofrecer orientación. Algunos hospitales y farmacias tienen programas de retorno de material punzante. Además, hay compañías comerciales que proporcionan servicios relativamente baratos en los que los pacientes compran un envase para depositar las agujas y lo envían a la compañía cuando está lleno.

En España las inyecciones disponibles son:
-Undecanoato de testosterona (Reandron). 1000 mg, cada 10-14 semanas.
-Cipionato de testosterona (Textex Prolongatum). 100 mg o 250 mg, cada 2-4 semanas el de 250 mg.
-Propionato de testosterona (Testex). 25 mg. No se suele utilizar porque requiere inyecciones más frecuentes al ser una dosis menor y de acción más rápida.

Transdérmico

Hay disponibles tanto parches como geles de testosterona. Ambos se aproximan a los niveles fisiológicos de testosterona mejor que los máximos y mínimos asociados con la inyección de ésteres de testosterona. Ambos pueden causar irritación local de la piel, sin embargo este efecto es mucho más pronunciado con los parches (en aproximadamente dos de cada tres pacientes) debido a las sustancias que incrementan la absorción transdérmica, que con el gel (aproximadamente 1/20 pacientes)8. Ambos también tienen un riesgo de exposición involuntaria a otras personas que entran en contacto con la piel del paciente. Esto es probablemente más importante para pacientes cuyas compañeras íntimas están embarazadas o considerando el embarazo, o aquellos que son padres de niños pequeños, ya que estos dos grupos son más vulnerables a los efectos masculinizantes de los andrógenos. Los casos clínicos de virilización significante de niños pequeños tras la exposición a preparaciones tópicas de andrógenos (tanto productos de prescripción como “suplementos”) utilizados por sus cuidadores demuestran el riesgo muy real de transferencia interpersonal9. Adicionalmente, un estudio no publicado citado en la bibliografía de los fabricantes de AndroGel® (Unimed Pharmaceuticals) reportó que las parejas de hombres utilizando 10 mg/día de AndroGel® tenían niveles séricos de testosterona superiores al doble de los niveles base tras quince minutos de contacto vigoroso piel con piel 2-12 horas tras la aplicación de AndroGel® en sus parejas. Esta transferencia fue completamente eliminada al cubrir el área de aplicación con una camiseta10.

Las dosis absorbidas tanto de los parches como del gel están generalmente en el rango de 5-10 mg/día. Desafortunadamente, en algunos pacientes ocurre una absorción inadecuada11. Esto puede hacer la testosterona transdérmica menos efectiva, especialmente durante los primeros años de tratamiento hormonal. Sin embargo, estas preparaciones pueden ser útiles durante el tratamiento de mantenimiento cuando ya ha ocurrido una masculinización adecuada, o en pacientes post-ooforectomía que frecuentemente requieren menos andrógenos en general12,13.

El gel de testosterona se absorbe rápidamente cuando es aplicado y produce un depósito temporal en la piel que se difunde a la circulación, alcanzando un máximo a las cuatro horas y descendiendo lentamente a lo largo del resto del día. Se alcanza un estado estable en cuestión de días14. El coste es de unos 160-210$/mes en EE.UU. La dosis típica es de 2.5-10 g de gel al 1% aplicado diariamente, pero debe ser individualizada para cada paciente15. Cada gramo de gel al 1% contiene 10 mg de testosterona, de la cual sólo un 9-14% se absorbe16. Así que si se aplican 5 g de gel diariamente, un 9-14% de los 50 mg (4.5-7 mg) debería estar disponibles sistémicamente. Los genitales deben ser evitados al aplicar el gel de testosterona porque una mayor proporción de la testosterona aplicada a la piel genital es convertida a DHT. Aplicar el gel sobre un área mayor puede producir un incremento entre pequeño y moderado en la absorción total y los niveles medios de andrógenos séricos, comparado con la aplicación sobre un área más pequeña17.

Debido al riesgo de transferencia interpersonal, se debe enfatizar el lavado de manos consistente tras el uso, y evitar contacto con la piel de personas vulnerables tras la aplicación del gel. Si ocurre una exposición involuntaria, el fabricante de AndroGel® recomienda lavar la zona inmediatamente con agua y jabón. El gel de testosterona debe aplicarse sólo en una piel limpia e intacta. Debe evitarse nadar o ducharse durante al menos una hora, pero idealmente seis horas, tras la aplicación para evitar efectos adversos en la absorción. Adicionalmente, la piel donde se ha aplicado gel de testosterona no debe cubrirse con ropa hasta que se haya secado completamente18.

Dos formulaciones comerciales están diponibles en EE.UU, AndroGel® y Testim®. Un solo estudio pequeño reportó unos niveles séricos y una biodisponibilidad de testosterona algo mayores con el Testim® al compararlo con el AndroGel®19. Sin embargo, la trascendencia clínica de esto es desconocida, y ambas formulaciones se utilizan con éxito.

Los parches (de 2.5 y 5 mg) difunden la testosterona lentamente a través de la piel, y se cambian a diario. El coste es de unos 120-200$/mes en EE.UU. Las dosis varían entre 2.5-7.5 mg diarios20. Por la irritación de la piel, es probablmente más importante con los parches que con el gel la rotación de los sitios donde se aplica. La irritación es más severa cuando los parches se aplican sobre protuberancias de huesos o áreas que están expuestas a presión prolongada21. Un pequeño ensayo abierto demostró que la irritación de la piel puede aliviarse aplicando una pequeña cantidad de crema de triamcinolona al 0.1% sobre la zona antes de la aplicación22. Los pacientes deben tomar precaución para que sus compañeros íntimos (especialmente mujeres compañeras de cama y niños pequeños) no estén expuestos involuntariamente a parches descolocados. Tras la retirada de los parches puede quedar testosterona residual en la piel temporalmente y la transferencia puede ocurrir en contacto piel con piel.

En España los parches y geles disponibles son:
-Itnogen 2%.
-Testim 50 mg.
-Testogel 50 mg.
-Testopatch 1,2 mg, 1,8 mg, y 2,4 mg.

Implantes subcutáneo

Los implantes subcutáneos (pellets) de testosterona eran una de las formas más efectivas de reemplazo de testosterona en hombres en la década de 1930. Se insertan varios pellets bajo la piel con un trocar cada 3-6 meses. Esto debe hacerse en la consulta del médico, pero es un procedimiento de relativamente poca importancia realizado bajo anestesia local. La única marca de pellet disponible en EE.UU es Testopel® (75 mg), los cuales cuestan 15-20$ cada uno. El kit de trocar vendido por el fabricante (Bartor) cuesta aproximadamente $150. Otras formulaciones de pellet están diponibles en EE.UU. a través de algunas farmacias de fórmulas magistrales, y frecuentemente se utilizan pellets de hasta 200 mg. La absorción se acerca a cinética de orden cero independientemente del tamaño del pellet. Tres pellets de 200 mg son terapéuticamente equivalentes a seis pellets de 100 mg23. Entre tres y seis pellets de 200 mg (600-1200 mg) deberían proporcionar niveles de testosterona fisiológicos durante aproximadamente 4-6 meses, con cada pellet de 100 mg insertado aportando aproximadamente 0.65 mg de testosterona al día24. El coste total para los pacientes puede ser mayor que el de la testosterona inyectable cuando el coste de la visita al médico, materiales, y procedimiento se incluyen, pero puede ser menos o comparable al de la transdérmica. Las principales ventajas de los pellets es que dan un nivel de testosterona en sangre mucho más constante que las inyecciones, y como mucho requiere atención cuatro veces al año. Cada inserción está asociada con un nivel máximo pasajero que dura 1-2 días. Sin embargo, éste no excede el máximo asociado con cada inyección dos veces al mes de éster de testosterona25. Puede darse dolor o irritación local y ocasionalmente los pellets pueden salirse26. Este procedimiento es realizado por algunos ginecólogos (los pellets se insertan de la misma forma que los pellets de estradiol). Los profesionales no familiarizados con este procedimiento pueden querer referir a los pacientes a un ginecólogo que sí esté familiarizado con ello. Además de la inserción periódica de pellets, los hombres transgénero pueden beneficiarse de una relación establecida con un ginecólogo sensible a sus necesidades médicas, que puede ayudar a mejorar el cumplimiento de exámenes ginecológicos. La mayor desventaja de los pellets de testosterona es que si surge una necesidad urgente de cese de la testosterona, es difícil revertirlo y requiere un procedimiento invasivo.

No comercializado en España.

Oral

La testosteorna oral es rápidamente absorbida y desviada al hígado a través de la circulación portal. Esta testosterona es rápidamente degradada por el hígado y resulta en una cantidad mínima de andrógenos alcanzando la circulación sistémica. Además estos altos niveles alcanzando el hígado pueden también incrementar la probabilidad de algunos de los potenciales efectos adversos de la testosterona, incluyendo niveles menores de SHBG, hepatotoxicidad, y niveles menores de HDL. La esterificación de la testosterona o adición de ácidos grasos reduce el metabolismo de primer paso del hígado, así que las formulaciones orales son generalmente modificadas de esta forma27. Además, si se toma con ácidos grasos, el metabolismo de primer paso se reduce lo cual resulta en mayores niveles en suero.

Los andrógenos 17-alquil (danazol, fluoximesterona, oxandrolona) son por naturaleza hepatotóxicos y deben ser evitados28. La más segura de las formulaciones orales es Andriol® (undecanoato de testosterona). Este fármaco evita significativamente el metabolismo de primer paso y gran parte de la hepatotoxicidad de la testosterona oral al ser preferencialmente absorbida linfáticamente debido a la adición de una cadena larga alifática29. Desafortunadamente, el undecanoato de testosterona no está actualmente disponible en EE.UU [actualmente si está disponible como inyectable, Aveed®], pero está licenciado en Canadá y Europa. Por esta razón, la testosterona oral no es frecuentemente utilizada en los Estados Unidos. Los niveles en suero de testosterona son diez veces mayores cuando se toma undecanoato de testosterona con alimentos grasos comparado con cuando se toma en ayunas30. Por tanto, se debe decir a los pacientes que tomen el fármaco con comida (preferentemente con algo de grasa) para alcanzar los mejores efectos posibles. El incumplimiento de esta instrucción puede causar niveles de testosterona subterapéuticos y masculinización inadecuada.

La testosterona oral proporciona menos fluctuación en los niveles en suero que la inyectada, sin embargo el efecto de primer paso en el hígado puede resultar en niveles de testosterona demasiado bajos para dar lugar a una masculinización satisfatoria y suprimir la menstruación31. Además de niveles más bajos de testosterona en sangre, frecuentemente se encuentran niveles relativamente más altos de DHT con el undecanoato de testosterona32. La dosis típica de undecanoato de testosterona es 160-240 mg al día divididos en 2-4 veces al día. El coste es mayor que el de los inyectables, puede provocar malestar gastrointestinal, y el cumplimiento del tratamiento puede ser un problema debido a la necesidad de múltiples dosis al día33.

No comercializado en España.

Sublingual/Bucal

En 2003 la FDA aprobó una forma bucal de testosterona (Striant®). La testosterona sublingual también puede ser fabricada por algunas farmacias de fórmulas magistrales. El precio de Striant® es ligeramente más alto que el de la testosterona transdérmica (180-210$/mes). La absorción de la testosterona sublingual o bucal a través de la mucosa oral evita el metabolismo hepático de primer paso de la testosterona oral, ya que el drenaje venoso de la mucosa oral va directo a la vena cava superior. Las tabletas de Striant® pueden causar irritación de las encías, cambios en el gusto, o dolor de cabeza. Sin embargo, la mayoría de efectos secundarios disminuyen después de dos semanas. La tableta es “mucoadhesiva” y se ablanda, pero no se disuelve completamente. Debe retirarse de la mucosa cuando la siguiente tableta es aplicada. Los niveles de testosterona alcanzan un máximo en horas y se mantienen en el rango eugonadal alcanzando un nivel estable a las 24 horas con una dosis consistente dos veces al día34. Los niveles de testosterona en suero son reportados por encima del límite mínimo normal para hombres aproximadamente un 80-100% del tiempo con Striant®.35,36,37. La testosterona total aportada es comparable o mayor que la de la testosterona transdérmica38,39. Sin embargo, el ajuste de la dosis no es posible con Striant® (disponible en una sola dosis de 30 mg) para hombres trans que requieran más o menos testosterona. La diferencia en eficacia y tolerabilidad en hombres transgénero es desconocida, y los estudios en hombres cisgénero (no transgénero) pueden no ser generalizables.

No comercializado en España.


Referencias:
1Gooren L. “New long-acting androgens.” World J Urol. 21:306-310. 2003.
2Rhoden E, and Morgentaler A. “Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring.” NEJM. 350: 482-92. 2004.
3Gooren L. “New long-acting androgens.” World J Urol. 21:306-310. 2003.
4Oriel, K. “Medical care of transsexual patients.” J Gay and Lesbian Medical Assoc. 4(4):185-194. 2000.
5Tangpricha V, et al. “Endocrinologic treatment of gender identity disorders.” Endocr Pract. 9(1):12-21. 2003.
6Moore E, et al. “Endocrine treatment of transsexual people: a review of treatment regimens, outcomes, and adverse effects.” J Clin Endo & Metab. 88(8):3467-73. 2003.
7Quartermaine S, and Taylor R. “A comparative study of depot injection techniques.” Nursing Times. 91(30):36-39. 1995.
8Rhoden E, and Morgentaler A. “Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring.” NEJM. 350: 482-92. 2004.
9Kunz G, et al. “Virilization of young children after topical androgen use by their parents.” Pediatrics. 114(1):282-284.
10AndroGel product literature. Downloaded 12/14/2004. http://www.unimed.com/proddisc2.html.
11Rhoden E, and Morgentaler A. “Risks of testosterone-replacement therapy and recommendations for monitoring.” NEJM. 350: 482-92. 2004.
12Tangpricha V, et al. “Endocrinologic treatment of gender identity disorders.” Endocr Pract. 9(1):12-21. 2003.
13Oriel, K. “Medical care of transsexual patients.” J Gay and Lesbian Medical Assoc. 4(4):185-194. 2000.
14AndroGel product literature. Downloaded 12/14/2004. http://www.unimed.com/proddisc2.html.
15Tangpricha V, et al. “Endocrinologic treatment of gender identity disorders.” Endocr Pract. 9(1):12-21. 2003.
16Gooren L, and Mathijs C. “Transdermal testosterone delivery: Testosterone patch and gel.” World J Urol. 21:316-319. 2003.
17Wang C, et al. “Pharmacokinetics of transdermal testosterone gel in hypogonadal men: application of gel at one site versus four sites: a general clinical research center study.” J Clin Endo & Metab. 85(3):964-969. 2004.
18AndroGel product literature. Downloaded 12/14/2004. http://www.unimed.com/proddisc2.html.
19Marbury T, et al. “Evaluation of the pharmacokinetic profiles of the new testosterone topical gel formulation, Testim, compared to AndroGel. ” Biopharm Drug Dispos. 24(3):115-20. 2003.
20Tangpricha V, et al. “Endocrinologic treatment of gender identity disorders.” Endocr Pract. 9(1):12-21. 2003.
21Gooren L, and Mathijs C. “Transdermal testosterone delivery: Testosterone patch and gel.” World J Urol. 21:316-319. 2003.
22Wilson D, et al. “Use of topical corticosteroid pretreatment to reduce the incidence and severity of skin reactions associated with testosterone transdermal therapy. ” Clin Therapeutics. Mar-Apr;20(2):299-306. 1998.
23Handelsman D, et al. “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of testosterone pellets in man.” J Clin Endo Metab. 71:216-222. 1990.
24Gooren L. “New long-acting androgens.” World J Urol. 21:306-310. 2003.
25Gooren L. “New long-acting androgens.” World J Urol. 21:306-310. 2003.
26Tenover J. “The androgen deficient aging male: current treatment options.” Rev in Urol. 5(suppl 1):S22-S28. 2003.
27Oettel M. “The endocrine pharmacology of testosterone therapy in men.” Naturwissenschaften. 91:66-76. 2004.
28Conway A, et al. “Use, misuse and abuse of androgens.” Med J Austral. 172: 220-224. 2000.
29Oettel M. “The endocrine pharmacology of testosterone therapy in men.” Naturwissenschaften. 91:66-76. 2004.
30Bagchus W, et al. “Important effect of food on the bioavailability of oral testosterone undecanoate.” Pharmacotherapy. 23(3):319-325. 2003.
31Spinder T, et al. “Effects of long-term testosterone administration on gonadotropin secretion in agonadal female to male transsexual people compared with hypogonadal and normal women.” J Clin Endo Metab. 68(1): 200-207. 1989.
32Tenover J. “The androgen deficient aging male: current treatment options.” Rev in Urol. 5(suppl 1):S22-S28. 2003.
33Conway A, et al. “Use, misuse and abuse of androgens.” Med J Austral. 172: 220-224. 2000.
34Ross R, et al. “Pharmacokinetics and tolerability of a bioadhesive buccal testosterone tablet in hypogonadal men.” Eur J Endocrinol. 50(1):57-63. 2004.
35Wang C, et al. “New testosterone buccal system (Striant) delivers physiological testosterone levels: Pharmacokinetics study in hypogonadal men.” J Clin Endo Metab. 89(8) 3821-29. 2004.
36Ross R, et al. “Pharmacokinetics and tolerability of a bioadhesive buccal testosterone tablet in hypogonadal men.” Eur J Endocrinol. 50(1):57-63. 2004.
37Korbonits M, et al. “A comparison of a novel testosterone bioadhesive buccal system, striant, with a testosterone adhesive patch in hypogonadal males.” J Clin Endo Metab. 89(5):2039-43. 2004.
38Dobs A, et al. “Short-term pharmacokinetic comparison of a novel testosterone buccal system and a testosterone gel in testosterone deficient men.” Curr Med Res Opin. 20(5):729-38. 2004.
39Korbonits M, et al. “A comparison of a novel testosterone bioadhesive buccal system, striant, with a testosterone adhesive patch in hypogonadal males.” J Clin Endo Metab. 89(5):2039-43. 2004.

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